CAR T-Matters - Transformar o campo das terapias celulares com células CAR T em Portugal

As atividades do projeto CAR T-Matters irão desenvolver-se em torno de três (3) objetivos: 1. Identificar moléculas que melhorem a funcionalidade das células CAR T. Neste domínio, foram definidos dois (2) objetivos secundários: - Identificar moléculas que reduzam a exaustão das células CAR T; As terapias CAR T atualmente aprovadas são suscetíveis à exaustão celular que limita a sua eficácia em tumores sólidos e líquidos e está associada à expressão de moléculas de checkpoint imunitário. O bloqueio dos checkpoints imunitários é assim uma estratégia promissora para aumentar a eficácia das terapias CAR T. Serão identificadas pequenas moléculas bioativas fora de patente com perfil farmacológico e de segurança conhecido, utilizando métodos computacionais avançados, tendo como alvo checkpoints imunitários (CI) expressos por células CAR T (e.g., PD-L1, Siglec) e que funcionam como indutores de exaustão de células CAR T. - Identificar moléculas que modulam o receptor da citoquina IL-1R1 para reduzir a toxicidade associada à terapia com células CAR T (mediada por libertação de citoquinas); A administração de células CAR T pode, em alguns casos, levar a uma resposta inflamatória sistémica grave, obrigando à utilização de tratamentos anti-inflamatórios com potencial para limitar eficácia do tratamento com células CAR T. No sentido de identificar compostos que diminuam a resposta inflamatória sistémica sem impactar a atividade anti-tumoral das CAR T, o projeto irá utilizar métodos computacionais para identificar moléculas capazes de inibir a IL-1R1 (que está associada a esta resposta inflamatória), para posterior avaliação in vitro. 2. Estabelecimento de capacidade de edição genómica de genes CAR utilizando vetores lentivirais. Neste domínio, o projeto pretende identificar, estabelecer e manter uma cadeia de abastecimento para lentivírus CAR e materiais críticos para o fabrico de células CAR T; O processo de fabrico de células CAR T requer matérias-primas e materiais auxiliares com potencial impacto na qualidade do produto final (i.e., células CAR T). O vetor lentiviral representa um aspeto crítico do processo de fabrico, funcionando como veículo para entrega de material genético nas células T e permitindo a geração das células CAR T. Tendo em conta os desafios associados à produção e controlo de qualidade de lentivírus (i.e., design/conceção dos vetores, segurança e eficiência), é fundamental garantir a estabilidade da cadeia de fornecimento destes vetores virais para permitir acesso clínico consistente e fiável a terapias com células CAR T. 3. Estabelecimento de capacidades críticas de desenvolvimento e fabrico de células CAR T em Portugal. Neste domínio, foram definidos três (3) objetivos secundários: - Estabelecer capacidades críticas de desenvolvimento e fabrico de células CAR T em Portugal; - Desenvolver e otimizar ensaios analíticos para caracterização de terapias com células CAR T, incluindo pureza microbiológica, identidade, viabilidade e potência. - Iniciar a transferência de tecnologia da STM para o IPO-Porto, para facilitar a implementação futura de fabrico de terapias com células CAR T para uso clínico.