Agente inovador de ativação da p53 para melhorar a terapêutica de precisão no cancro colorretal: Avanços rumo à translação clínica

A proposta MANIO visa validar e explorar os desenvolvimentos científicos e tecnológicos resultantes do projeto de investigação ACTONP53, “Pharmacological regulation of p53 proteins family: towards new anti-cancer therapies” (PTDC/DTP-FTO/1981/2014; Link: https://www.compete2020.gov.pt/detalhe/detalhe/16581-ACTONP53-LuciliaSaraiva-NL329-03022021), que permitiram a descoberta de novos ativadores das proteínas da família p53, incluindo o MANIO, com potência e seletividade melhoradas para a via p53 e para células tumorais, quando comparados com os atualmente conhecidos. Com a presente proposta, pretendemos a validação pré-clínica do MANIO, atingindo plenamente o TRL4. A necessidade urgente de terapias-dirigidas mais eficazes no tratamento personalizado do cancro, em particular no tratamento do cancro colo-rectal (CCR), o papel importante do p53 na terapia antitumoral e a inexistência de ativadores do p53 na clínica (com um número restrito em ensaios clínicos) motivaram a nossa equipa de investigação para os principais objetivos deste projeto, nomeadamente: I. Otimização do processo de síntese do MANIO e desenvolvimento de uma metodologia para o aumento de escala da produção do MANIO usando química em fluxo contínuo; II. Elucidação das interações do complexo p53-MANIO por espetroscopia de ressonância magnética nuclear (RMN); III. Estabelecimento da administração oral de MANIO, nomeadamente através do desenvolvimento de um sistema de entrega-nano para a terapia-dirigida do CCR; IV. Validação da atividade antitumoral e da segurança de MANIO, isoladamente e em terapia combinada, num modelo animal de CCR (modelo ortotópico de xenoenxerto em ratinhos): o estabelecimento do método de administração oral de MANIO. Como resultado final, espera-se impulsionar a translação clínica do MANIO como um novo fármaco antitumoral que proporcionará aos doentes com CCR terapias personalizadas mais eficazes, mais seguras, menos agressivas e acessíveis, que melhorarão a sobrevivência global e o bem-estar dos doentes com cancro colo-rectal. Em última análise, o MANIO irá minimizar o fardo social e económico do cancro na população em geral.