Validação pré-clínica do N1(4)inh-IL para demência associada à Doença de Parkinson: eficácia cognitiva, caracterização DMPK e novo modelo animal translacional.

O objetivo central do projeto CogniPD+ é validar o composto N1(4)inh-IL como candidato terapêutico para a doença de Parkinson (PD), promovendo a sua transição regulatória e clínica de forma estruturada e robusta. O N1(4)inh-IL é um inibidor seletivo das NADPH oxidases 1 e 4 (Nox1/Nox4), implicadas nos mecanismos de stress oxidativo e neuroinflamação associados à progressão da DP e ao declínio cognitivo. O projeto dá continuidade ao percurso iniciado no PDSolve, avançando do TRL 4–5 para um novo patamar de maturidade científica, pré-clínica e regulatória, essencial à submissão do dossier regulamentar (IND/CTA) e futura aprovação dos ensaios clínicos. Para atingir esse objetivo principal, o projeto estrutura-se em cinco objetivos estratégicos, interdependentes e coerentes com o ciclo de vida de desenvolvimento de um candidato a medicamento: 1. Realizar estudos DMPK e iniciar a produção em condições GMP: Será realizado um conjunto de ensaios essenciais para caracterização do perfil ADME do N1(4)inh-IL, incluindo metabolismo, distribuição tecidular, excreção e toxicidade em dose repetida. Estes dados são críticos para a avaliação da segurança do composto e indispensáveis para a formulação do dossier regulamentar. Em paralelo, será iniciada a produção de lotes de qualidade GMP, requisito obrigatório para os estudos de segurança em ambiente de boas prática laboratoriais (GLP) e para futura utilização clínica. 2. Avaliar a eficácia cognitiva do N1(4)inh-IL em modelos animais representativos de de demencia no contexto da DP: Será testada a eficácia do composto num modelo validado de demência associada à doença de Parkinson (PDD), induzido por injeção estriatal de protofibrilas de a-sinucleína (PFFs). Serão avaliadas funções cognitivas (memória, aprendizagem, reconhecimento) e biomarcadores neuropatológicos associados à neurodegeneração e à acumulação de a-sinucleína e tau. Este ensaio permitirá confirmar o potencial terapêutico do N1(4)inh-IL na prevenção ou reversão de défices cognitivos. 3. Desenvolver e caracterizar um novo modelo translacional de PDD: Será desenvolvido um modelo animal alternativo e complementar baseado na exposição crónica ao paraquato, replicando alterações progressivas da via dopaminérgica e de outras regiões cerebrais associadas à demencia, como o hipocampo. Este modelo inovador visa preencher lacunas atuais nos modelos de validação pré-clínicos de PDD, podendo futuramente ser disponibilizado como serviço especializado para a comunidade científica e industrial. A sua validação contribuirá também para a diversificação de contextos em que o N1(4)inh-IL é testado, reforçando a sua robustez científica, terapêutica e económica. 4. Consolidar a estratégia de valorização científica, regulatória e comercial da tecnologia: Serão desenvolvidas ações integradas de comunicação científica, disseminação dos resultados, posicionamento estratégico de mercado e mapeamento de stakeholders relevantes, com o apoio da empresa Ambiom, ou outras consultoras. Estas atividades visam garantir uma transição eficiente para a fase clínica, identificando oportunidades de parceria com a indústria farmacêutica e investidores especializados, e preparando o contexto competitivo para valorização futura da tecnologia. 5. Assegurar uma gestão eficaz, científica e operacional do projeto: Será implementado um sistema integrado de gestão técnico-científica, administrativa e financeira, assegurando a coordenação entre copromotores, o cumprimento rigoroso de marcos e entregáveis, e a maximização do impacto das atividades previstas. A experiência anterior da equipa em projetos em copromoção, como o PDSolve, será uma mais valia na execução eficiente da operação. Todos os objetivos foram definidos segundo os princípios SMART — específicos, mensuráveis, atingíveis, relevantes e temporizados — garantindo exequibilidade e alinhamento com as metas do aviso. O projeto terá uma duração de 36 meses, permitindo alcançar um TRL 6–7, e preparar a fase seguinte do desenvolvimento, nomeadamente os estudos de segurança regulada (GLP) e a futura submissão do dossier regulamentar para a execução dos ensaios clínicos. O CogniPD+ constitui, assim, um passo decisivo na translação clínica de uma inovação nacional, com impacto direto na qualidade de vida dos doentes com Parkinson e no reforço da capacidade de I&D e inovação no setor biotecnológico português.