expressCDx - Identificação de Biomarcadores de RNA para Desenvolvimento de Novas Metodologias de Diagnóstico Personalizado em Cancro

Um grande desafio em oncologia é compreender os mecanismos da variação no efeito das mutações somáticas. Ao desvendar esta heterogeneidade clínica entre pacientes com tumores que partilham mutações codificantes driver idênticas, podemos avançar para a medicina personalizada. Este projeto visa estudar um importante contributo para este mecanismo - o nível de expressão génica das mutações codificantes - e o seu impacto na progressão da doença, sobrevivência e resposta ao tratamento. Problema Científico 1 Tumores com conjuntos de mutações semelhantes podem resultar em comportamentos clínicos diferentes, como diferenças na sobrevivência dos pacientes. Além disso, mutações driver comuns nem sempre têm um uso clínico claro ou valor prognóstico consistente em todos os tipos de cancro. Um exemplo é o gene PIK3CA, frequentemente mutado em diversos tipos de cancro, mas com valor prognóstico limitado no cancro da mama. O nosso trabalho anterior, financiado pelo programa Portugal2020 e pela FCT, identificou a variabilidade na expressão alélica – diferenças de expressão entre alelos mutados e wild-type - como um biomarcador de prognóstico nesse tipo de cancro, mas a integração de dados de expressão alélica e clínicos ainda é incipiente. Nova Hipótese 1 Levantámos a hipótese de que a variabilidade da expressão alélica de mutações codificantes, no PIK3CA e outros genes, é clinicamente relevante em vários tipos de cancro. Problema Científico 2 Os ensaios clínicos com inibidores de PI3Ka mostram eficácia limitada, e a resposta ao tratamento com alpelisib, primeiro aprovado pela FDA para cancro da mama, varia entre os pacientes. Nós observámos uma ampla variação nos níveis de expressão de mutações PIK3CA em tumores de mama, incluindo pacientes com tumores que não expressam mutações detectadas no DNA. Nova Hipótese 2 Sugerimos que a resposta aos tratamentos alvo – desenhados para atuarem sobre mutações específicas - é influenciada pelos níveis de expressão das mutações. A resposta incompleta a inibidores de PI3Ka pode ser devida a mutações que não são expressas em RNA e proteína, apesar de serem detetadas no DNA. Objetivos Específicos Para testar as nossas hipóteses, propomos os seguintes objetivos específicos: 1. Identificar e avaliar o significado clínico da variabilidade da expressão alélica de mutações em PIK3CA como biomarcador em quatro tipos de cancro comuns (colorretal, pulmão, próstata, estômago) para ampliar a aplicação do teste de diagnóstico complementar (CDx) inovador desenvolvido pela expressTEC – expressPIK. 2. Identificar e avaliar o significado clínico da variabilidade da expressão alélica de mutações em outros genes driver de cancro como biomarcadores em cinco tipos de cancro comuns (mama, colorretal, pulmão, próstata, estômago) para expandir o portfólio de testes de CDx baseados em RNA desenvolvidos pela expressTEC. 3. Avaliar o impacto do biomarcador já identificado com base na variabilidade da expressão alélica de mutações de PIK3CA na resposta ao tratamento com inibidores de PI3Ka, para desenvolver um algoritmo computacional que permita a afinação personalizada da dose de tratamento.